• 1、当心！塑料消费品可能导致肥胖
• 2、三棱内酯B的药理作用
• 3、瘦素与精神疾病：瘦素在抗精神药物引起的体重增加中起作用吗？

当心！塑料消费品可能导致肥胖

塑料消费品中使用的化学品可能促使脂肪生成。受访者供图

1975年至今，全球肥胖人口数量几乎增加了3倍，并有超过4100万名5岁以下儿童被归类为超重或肥胖。而高身体质量指数（BMI）是导致死亡的首要风险因素之一，全球每年有数百万人因此死亡。

肥胖这一公共健康问题，在很大程度上归因于遗传背景和生活方式的改变，如无节制饮食、缺乏锻炼、睡眠不足等。然而，流行病学证据表明，这些因素不足以解释肥胖症大流行的规模和速度。因此，识别和厘清生活方式以外的其他环境因素对于控制肥胖至关重要。

挪威科技大学的研究人员发现，塑料消费品中含有有效的代谢紊乱化合物（MDC），在暴露于MDC后，小鼠3T3-L1前脂肪细胞会分化为脂肪细胞并积累甘油三酯，最终形成类似的成熟白色脂肪细胞；考虑到人类经常接触大量塑料制品，科研人员推测，塑料化学品可能加速人体肥胖形成。

近日，该研究成果发表在《环境科学和技术》杂志上。

塑料消费品的脂肪生成活性

已有研究表明，双酚类和邻苯二甲酸盐等化学物质，会在细胞和动物模型中促进肥胖。

“然而，双酚类、邻苯二甲酸盐等MDC，只占塑料中所有化合物的一小部分。”论文第一作者约翰内斯·沃尔克表示，考虑到塑料消费品的化学复杂性，双酚类和邻苯二甲酸盐只是其化学构成中的“冰山一角”。

为全面了解塑料作为MDC的暴露来源，研究人员使用非目标高分辨率质谱分析了34种日常塑料消费品中存在的化学物质，并通过高含量成像分析了它们的联合成脂活性。

“我们检测到55300种化学特征，并初步确定了629种独特的化合物，包括11种已知的MDC。”沃尔克介绍。

进一步的研究表明，从1/3的塑料消费品中提取的化学物质，可以导致小鼠3T3-L1前脂肪细胞增殖，并分化为脂肪细胞；与对照化合物罗格列酮处理的细胞相比，这些细胞更大，含有更多的甘油三酯。

“我们的研究表明，日常使用的塑料含有有效的MDC混合物，因此可能是导致肥胖的相关但被低估的环境因素。”沃尔克表示。

事实上，许多肥胖素是干扰正常内分泌调节的内分泌干扰物。在细胞和动物实验中，显著的内分泌干扰物，如杀虫剂二氯二苯三氯乙烷（DDT）、塑料化学品双酚和邻苯二甲酸酯，会扰乱代谢功能或促使肥胖。

此外，不健康或功能失调的脂肪细胞是肥胖表型的一部分。研究发现，暴露于塑料化学品的脂肪细胞，往往显得更大、含有更多甘油三酯。这些结果表明，暴露于塑料化学品中可能也会使脂肪细胞向不健康的表型转变。

塑料产品通常由一种或多种聚合物、多种有意添加的物质（如填料或添加剂）以及非有意添加的物质（如生产过程中的残留物）组成。据统计，仅塑料食品包装中就有4000多种物质，而经验数据表明，塑料中的化学物质比目前已知的要多。

美国绿色科学政策研究所专家卡罗尔在评论中指出，这一研究为揭示肥胖大流行提供了新思路；在日常生活中，人们也应该尽量选择由非塑料材料制成的产品。

不同的潜在机制

PPARγ是脂肪生成的关键调节因子，许多诱导脂肪生成的MDC也可激活PPARγ。

研究人员指出，尽管人们普遍认为PPARγ激活是人为化学物质触发脂肪生成的主要机制，但大多数塑料样品实际上并未激活该受体，只在少数情况下出现了高PPARγ活性。此外，有一些样品激活了PPARγ，但在脂肪生成试验中不起作用。

GR是另一种参与脂肪生成的重要核受体，各种MDC会激活GR。然而没有任何一种塑料提取物能激活GR。

研究人员由此认为，塑料提取物的成脂作用不一定依赖PPARγ的直接激活，还可能涉及其他机制。

“阐明塑料化学物质诱导脂肪生成的机制是非常复杂的，因为我们要面对两个‘黑匣子’，即塑料中存在的复杂化学混合物和3T3-L1细胞中生成脂肪的多种潜在作用机制。”沃尔克在文章中表示，这两个问题不厘清，就无法判定塑料提取物的成脂作用机制到底是怎样的。

除PPARγ和GR外，多种其他核受体，如维甲酸X受体α、雌激素受体、雄激素受体、肝脏X受体、甲状腺β受体的激动剂也被证明有助于脂肪生成。

鉴于该研究在塑料中检测到的化合物的多样性，研究人员认为，这些化合物可能通过多种机制发挥作用，且在大多数情况下，这些机制与PPARγ和GR无关。因此，还需要做更多的工作阐明潜在机制。

研究存在一定局限性

卡罗尔表示，该研究是第一项关于塑料消费品中提取的化学物质的脂肪生成活性的研究，对相关研究具有引领作用。

但研究人员表示，考虑到塑料产品及其化学成分的多样性，样本肯定不能代表人类接触的所有塑料化学品；鉴于塑料化学品的普遍性和多样性，全面描述人类暴露的所有类型塑料化学品也是一个巨大挑战。

在研究中，为调查塑料制品中是否存在MDC，研究人员使用了甲醇提取样品。但这是一种比较极端的情况。现实中，许多塑料制品中的MDC是否会释放出来也值得研究。

因此，尽管该研究证明消费品中存在强效MDC，但它们是否会在现实的条件下迁移到空气、水或食物中，或者是否能被皮肤吸收，仍有待研究。

使用与该研究相同的样本，研究人员证明了大量导致体外毒性的化学物质，如抗雄激素化合物，会迁移到水中。然而，尚不清楚该研究涉及的MDC是否也是如此。

在研究中，研究人员的目标是最终产品，如食品或个人护理产品的塑料包装。由于化学品迁移不是单向的，因此也不能排除内含物如化妆品中的化合物迁移到包装中的可能性，而这些化合物可能有助于脂肪生成活性或PPARγ激活。

通过非目标化学分析，研究人员初步确定了几种MDC。然而，许多化合物仍然未被识别，这有待通过建立更全面的光谱数据库来解决。（记者 郑金武）

相关论文信息：

https://doi.org/10.1021/acs.est.1c06316

来源： 中国科学报

三棱内酯B的药理作用

三棱是常用的活血化瘀药，性平、味苦，入肝、脾经，具有祛瘀通经、破血行气、消积止痛的功效，常用于血滞经闭、痛经、产后瘀阻腹痛、跌打瘀肿的治疗[1-2]。2011年Liang等[3]从三棱中分离出三棱内酯B，经核磁共振波谱和X射线晶体学鉴定其结构为8,5-二羟基-4-苯基-5,2′-氧化异香豆素，分子式为C15H8O5。

三棱内酯B是一种具有氧杂蒽酮和异香豆素类的多酚化合物[4]，其中氧杂蒽酮具有抗氧化、免疫调节、降低胆固醇等功能[5-6]，而异香豆素具有抗凝血、抗肿瘤、抗炎作用[7-8]。因为三棱内酯B特殊的结构，近年来发现其可用于多种疾病的治疗。基于三棱内酯B在抗炎、抗肿瘤、抗纤维化、抗血栓、抗HIV-1病毒等药理方面的多种活性，本文综述了三棱内酯B的药理作用及其作用机制，以期为三棱内酯B的深入研究提供参考。

抗炎作用是三棱内酯B最重要的药理作用，主要是通过信号通路转导调节细胞因子的释放从而发挥作用。刘杰等[9]报道了三棱中化学成分与抗炎作用的谱效关系，通过HPLC法分析了三棱抗炎的有效部位，并对这些化学成分进行分析，发现三棱内酯B是其中有效的抗炎成分，并且三棱内酯B是一种选择性的Toll样受体（TLR）2和TLR4拮抗剂[10-11]，主要通过抑制TLR表达来改善炎症和炎症诱导的相关疾病[3]。

TLR是特异性免疫与非特异性免疫之间的桥梁，当病原微生物突破皮肤、黏膜等物理屏障时，TLR即可以启动细胞信号内传导来影响效应分子的表达和分泌[12]。TLR所参与的抗炎通路对神经系统、心血管系统、消化系统、肥胖导致的相关疾病发挥着重要作用。为了深入了解三棱内酯B的抗炎机制，研究者进行了一系列的探索，以便更好的指导临床用药，提高疗效，为抗炎新药的筛选和研发提供参考。

Wang等[13-14]研究发现，三棱内酯B由于其高脂溶性和低相对分子质量，可以很容易地穿过血脑屏障，并且通过干扰TLR2/TLR4异质二聚体形成改善脑出血模型小鼠的脑水肿和神经功能缺损，这与之前刘杰等[9]研究结果一致。

Yuan等[15]通过采用大鼠脊髓损伤模型评估三棱内酯B是否能预防脊髓损伤时发现，三棱内酯B（300 mg/kg）可降低促炎细胞因子白细胞介素-18（IL-18）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-23（IL-23） mRNA表达，降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和γ干扰素（IFN-γ）水平，提示三棱内酯B通过调节TLR4/髓样分化因子（MyD88）/核转录因子-κB（NF-κB）信号通路减少大鼠脊髓损伤诱导的炎症反应和凋亡。

Jin等[16]研究结果显示三棱内酯B通过抑制TLR2和TLR4来缓解神经性疼，可能是一种治疗神经性疼的潜在药物。Huggard等[17]提出TLR信号通路在唐氏患儿综合征中是失调的，这种先天免疫的改变会导致唐氏患儿综合征患儿的感染和慢性炎症的增加，三棱内酯B可以减弱炎症介质的表达，对唐氏患儿综合征患儿有潜在临床疗效。

Ge等[18]在大鼠腰椎间盘疾病模型中发现，连续4周ip三棱内酯B（200 mg/kg）能有效降低大鼠椎间盘退变的组织学评分，抑制腰椎间盘疾病诱导的炎症细胞因子、应激因子，增加终板孔隙率，其可能是通过TLR4/MyD88/NF-κB、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶激活和磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路预防腰椎间盘疾病诱导的炎症反应、氧化应激和细胞凋亡，该研究在Schmidli等[19-20]研究犬椎间盘疾病模型中也得到了一致的发现。Bisson等[21]通过研究青少年脊柱侧凸患者和非脊柱侧凸患者器官供体的胸椎小关节时发现TLRs参与脊柱侧凸小关节软骨退变进程，三棱内酯B可以降低脊柱侧弯软骨中的炎症分子表达、蛋白和多糖的丢失，从而延缓疾病的进展。

以上研究证明了三棱内酯B抗炎效果和抗炎作用机制，这些发现表明三棱内酯B在治疗大脑和脊髓炎症等神经系统疾病上有巨大的发展潜力，为临床应用提供了科学依据。

Liu等[22]在心脏缺血再灌注损伤细胞模型中发现，三棱内酯B能够降低心肌细胞中TLR2、TLR4、单核细胞趋化蛋白-1的表达，抑制细胞外信号调节激酶（Erk）1或2和c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号通路的激活，进而减轻心肌细胞的炎症反应，表明三棱内酯B可以通过抑制Erk 1/2和JNK信号通路显著减轻缺氧–复氧诱导的心肌细胞炎症反应。同时在经三棱内酯B处理的大鼠左心室组织切片中发现，乳酸脱氢酶（LDH）释放量、经PAS染色的缺血区域较未使用三棱内酯B处理的左心室组织有明显降低，表明三棱内酯B通过抑制心肌缺氧引起的炎症损伤对左室心肌具有保护作用[23]。

Liu等[24]发现三棱内酯B（3、10、30 μmol/L）以剂量相关的方式显著抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移、炎症反应和脂质积累，其抗炎机制可能是通过抑制Erk 1/2和Akt信号通路的激活、降胆固醇机制可能是通过抑制CD36的上调、促进ATP结合转运体A1基因的表达来降低胆固醇在血管平滑肌细胞中的表达。Liang等[25]通过研究三棱内酯B对脂多糖刺激的人脐静脉内皮细胞血管炎症反应的影响时发现，三棱内酯B能抑制内皮细胞炎症。这些研究说明了三棱内酯B在抗动脉粥样硬化治疗、治疗心肌缺血再灌注损伤、抑制血管炎症等心血管系统疾病中具有潜在的药理价值。

Bose等[26-27]通过对海湾战争疾病小鼠模型的研究发现，三棱内酯B（3 mg/kg）处理的海湾战争疾病小鼠恢复了肠内正常的紧密连接蛋白谱，增加occludin蛋白的表达，减少claudin 2、炎症介质高流动性组框1（HMGB1）、IL-1β和IL-6等相关炎症分子的表达，同时能够增加产丁酸细菌的数量。该研究发现，三棱内酯B通过抑制肠内HMGB1和MyD88与TLR4的结合，从而来减少海湾战争疾病化学诱导的肠道炎症，促进肠道功能的恢复。Dattaroy等[28]研究发现三棱内酯B通过阻断TLR4脂筏运输和NADPH氧化酶激活从而减轻非酒精性脂肪性肝炎早期肝炎的炎症反应。这些研究证明了三棱内酯B在肠道、肝脏等消化系统方面的抗炎效果和作用机制，为临床应用提供了科学依据。

肥胖在成人和儿童中越来越常见，会引起高血压、动脉粥样硬化等各种并发症。越来越多的证据表明，抑制炎症细胞因子的产生对控制肥胖相关代谢性疾病具有临床价值。Wang等[29]研究了三棱内酯B对高脂饮食诱导的肥胖大鼠3T3-L1脂肪细胞炎症和抗肥胖特性的影响时发现，三棱内酯B（20、40、80 μmol/L）能够剂量相关性地减少脂肪细胞中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、IL-6和TNF-α的产生，抑制TLR4的表达和NF-κB的活化，促进过氧化物酶体增殖剂激活受体-γ（PPAR-γ）的激活。同时发现三棱内酯B可以降低喂食高脂饮食的大鼠的体质量，降低血清三酰甘油（TG）和胆固醇（TC）水平。研究发现，其机制可能是通过激活PPAR-γ抑制脂多糖诱导的3T3-L1脂肪细胞细胞因子的产生，减轻高脂饮食诱导的大鼠肥胖。

Ma等[30]将棕榈酸酯作为一种体外刺激剂，模拟人骨性关节炎软骨细胞中游离脂肪酸引起的炎症环境时发现，三棱内酯B（3、10、30 μmol/L）以浓度相关性地抑制棕榈酸酯触发的炎症反应和细胞外基质分解代谢。在体内，三棱内酯B能够抑制软骨退变和软骨下骨钙化，缓解了肥胖的代谢性炎症。实验发现三棱内酯B通过抑制TLR4/髓样分化因子2（MD-2）/ MyD88介导的NF-κB信号通路对棕榈酸酯诱导的肥胖相关骨关节炎软骨细胞的炎症和基质降解发挥保护作用。以上研究说明三棱内酯B能够减轻高脂饮食引起的大鼠肥胖，并且可以缓解肥胖相关的小鼠骨性关节炎的进展。

Liang等[3]采用脂多糖或Pam3csk4处理的小鼠巨噬细胞进行体外研究发现，三棱内酯B抑制了脂多糖和Pam3csk4诱导的多种炎症因子的产生，如TNF-α、IL-1β、IL-6和趋化因子CCL-2等。同时在小鼠内毒素休克模型中，发现通过抑制TLR2、TLR4通路可减少促炎因子的产生，减轻组织损伤[31]。这些发现均表明三棱内酯B是TLR 2/4的拮抗剂，可能用于内毒素休克的预防和治疗。这些研究说明了三棱内酯B抗炎作用种类广泛，但还需要更多的研究将其应用到临床实践中。

近年来实验研究证实三棱内酯B对前列腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤等多种恶性肿瘤均有抑制作用。大量药理研究已经证实三棱内酯B对不同癌症的作用机制，相关研究表明三棱内酯B中的异香豆素组分具有较好的抗肿瘤活性。Bateman等[32]发现三棱内酯B可能通过下调细胞周期调控蛋白和细胞分裂周期蛋白6来发挥其抗血管生成特性，将癌细胞阻滞在G1/S期，阻止血管生成进程，进而发挥其抗癌作用。为了深入了解三棱内酯B的抗肿瘤作用，研究者对不同的肿瘤进行了一系列的探索。

PI3K/Akt通路作为前列腺癌的关键通路，当Akt被磷酸化时，会促进前列腺癌细胞增殖、迁移和侵袭，因此抑制该通路可能是前列腺癌的治疗策略。Liu等[33]研究发现三棱内酯B可在体外抑制前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并促进其凋亡，将三棱内酯B（12.5、25、50 μmol/L）处理48 h的前列腺癌细胞与对照组相比，三棱内酯B组中前列腺癌细胞的活性氧（ROS）积累和丙二醛（MDA）水平升高，抗氧化剂谷胱甘肽和超氧化物歧化酶（SOD）的水平降低，p-Akt/Akt比值显著降低，表明三棱内酯B通过抑制ROS介导的PI3K/Akt通路抑制肿瘤生长，并诱导前列腺癌细胞凋亡；采用流式细胞术分析细胞周期变化发现，三棱内酯B可增加DU145和PC-3细胞G2/M期细胞比例，同时降低DU145细胞G0/G1期细胞比例，证实三棱内酯B可通过激活G2/M期阻滞诱导前列腺癌细胞凋亡。

此外在体内实验中，通过建立裸鼠皮下移植瘤模型，发现三棱内酯B（9 mg/kg）组的肿瘤体积、Ki67和增殖细胞核抗原表达明显小于对照组。该研究表明，三棱内酯B抗前列腺癌的机制可能分别通过抑制ROS介导的PI3K/Akt通路以及激活细胞周期中G2/M期阻滞来抑制前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并促进其凋亡。以上研究证明了三棱内酯B抗前列腺癌效果和作用机制，为临床应用提供了科学依据。

Lyu等[34]采用网络药理学分析了三棱内酯B对胰腺癌靶基因的影响及其分子机制，通过构建化学成分–靶点网络图，筛选出三棱内酯B抗胰腺癌的10个关键靶点，结果显示ESR1是三棱内酯B治疗胰腺癌的必要基因之一，其中NF-κB信号通路是影响肿瘤发展的常见通路。

同时通过体外研究发现0.5、1、5、10、20、30、40、50、60、70、80 μmol/L三棱内酯B处理胰腺癌Panc-1和SW1990细胞，能明显减少胰腺癌Panc-1和SW1990细胞的存活率、克隆细胞数、侵袭细胞数，同时能诱导细胞周期阻滞和凋亡，其作用机制可能是通过激活NF-κB信号通路，下调胰腺癌细胞中核转录因子κB抑制蛋白（IκBα）的表达，上调p65和IκBα的磷酸化以及Bax水平，降低MMP2和Bcl-2水平来有效抑制胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。这些研究在分子、基因水平上说明了三棱内酯B抗胰腺癌可能的作用机制，为后期抗胰腺癌药物的开发和应用奠定了理论基础。

Kumar等[35]研究发现，三棱内酯B还具有诱导神经母细胞瘤凋亡的作用，其作用机制可能通过抑制N-Myc扩增和N-Myc非扩增神经母细胞瘤细胞周期以及降低细胞内谷胱甘肽的水平、增加活性氧的生成并激活caspase-3的裂解触发凋亡细胞死亡途径来发挥抗癌作用。Tang等[36]研究发现三棱内酯B能够剂量相关性地抑制黑色素瘤细胞迁移和侵袭，其机制是通过抑制p38和Erk 1/2通路减轻TLR配体诱导的黑色素瘤转移。这些研究说明了三棱内酯B在抗癌作用中具有广泛应用。

Dattaroy等[37]报道了三棱内酯B通过下调多条细胞信号通路抑制肝纤维化形成，采用大鼠原代肝星状细胞和人转化肝星状细胞作为体外模型，小鼠非酒精性脂肪性肝炎作为体内模型，用三棱内酯B（100 μmol/L）进行治疗，并进行相应的指标检测。与对照组相比，三棱内酯B组的肝纤维化评分明显降低，并且显著提高了PTEN、p21、p53、BAMBI的表达，下调miR21、MDM2、α-SMA、纤维连接蛋白、paxillin等相关蛋白的表达水平，从而减少肝脏中纤维连接蛋白的沉积，降低肝星状细胞活化、增殖，诱导肝星状细胞凋亡，其相关研究表明，抗纤维化机制可能是通过P53-P21轴、TGF-β信号和TLR4依赖的局灶黏附的多种信号通路来减轻肝纤维化。这些报道在分子水平上验证了三棱内酯B的抗纤维化作用。

血栓形成是冠心病、脑梗死和静脉血栓等多种疾病最主要的病因，其发病率和死亡率都很高。目前有研究表明三棱内酯B具有抗凝、抑制血小板聚集作用。Kim等[38]研究发现三棱内酯B可以减少血栓形成的时间、数量、大小和血栓栓塞小鼠模型的相关死亡率。实验测定体外、离体、体内的凝血时间、血小板聚集试验、Xa因子的产生和活性、一氧化氮以及相关蛋白的表达，结果表明三棱内酯B治疗延长了与利伐沙班浓度相当的人血小板血清的凝血时间，其机制可能是通过抑制了二磷酸腺苷、血栓烷A2模拟物U46619诱导的人血小板聚集以及二磷酸腺苷诱导的磷脂酶Cγ2/蛋白激酶C磷酸化和细胞内钙动员发挥抗血小板作用。

此外，三棱内酯B降低了凝血因子Xa的催化活性以及凝血因子Xa诱导的血小板聚集。这些研究均表明三棱内酯B是一种很有前途的抗血栓药物，通过抑制凝血因子Xa催化活性和内源性血小板聚集通路来发挥其抗血栓作用。该研究说明三棱内酯B可能是一种新的预防和治疗血栓的药物。

艾滋病是由于机体感染HIV病毒而引起的全身性疾病，是我国目前病死人数最多的传染病，严重威胁人们的健康。最大限度地抑制HIV病毒的复制是目前治疗艾滋病最有效的治疗方案。Deng等[39]证明了三棱内酯B能抑制HIV-1的转录，通过用0.1、0.5、1、5、10 μmol/L三棱内酯B治疗HIV感染的CEM-SS细胞进行了剂量反应实验，发现经过三棱内酯B处理的细胞能够降低HIV的传染性，同时将1 μmo/L三棱内酯B作用于人T细胞或外周血单个核细胞可显著抑制HIV病毒的产生，其机制可能是通过三棱内酯B与一种TAR（HIV-1结构区）区域相互作用，从而阻断HIV-1的转录。该研究表明三棱内酯B是一种抑制HIV-1转录的新型天然化合物，是一种治疗HIV感染的新药物。

三棱内酯B的药理作用丰富，具有抗炎、神经保护、抗动脉粥样硬化、调血脂、抗肿瘤、减轻心肌缺血再灌注损伤、减轻肥胖相关骨关节炎、抗肝纤维化、调节肠道菌群、抗HIV-1的转录、抗血栓等作用。对目前三棱内酯B的药理作用研究现状进行分析发现其抗炎、抗肿瘤方面的研究比较完善，作用机制涉及调节细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制TLR 2/4来调节相关细胞因子水平等；而抗纤维化、抗凝、抗HIV-1的转录等方面的研究尚少，作用机制研究不够深入，仍需继续进一步阐述其详细的作用机制。

三棱内酯B的许多研究主要以体外细胞实验为主，故可以增加相应的体内研究，以期在相关动物模型上进行更深层次的探索，进而将这些研究转化到临床领域。基于以上，未来应该通过明确三棱内酯B对各类疾病的药理作用机制、药物作用靶点、剂量范围，促进其在临床上的应用，最大限度地开发其药用价值。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：董毅玲，覃志成．三棱内酯B的药理作用研究进展 [J]. 现代药物与临床, 2022, 37(10): 2402-2407 .

瘦素与精神疾病：瘦素在抗精神药物引起的体重增加中起作用吗？

抗精神病药物致体重增加是抗精神病药物治疗患者最常见的躯体不良事件，尤其是非典型抗精神病药物。由于其对心血管发病率和死亡率的影响，特别是现在第二代抗精神病药的使用已经扩展到其他精神健康疾病，如双相情感障碍和重度抑郁症，因此它特别值得关注。

尽管在这方面做了大量的工作，但抗精神病药物引起的体重增加（AIWG）的机制目前仍不清楚。最近，关于抗精神药物引起的体重增加与体重调节激素(如瘦素)之间的关系，引起了极大的研究兴趣。

鉴于此，研究人员已经揭示了瘦素在抗精神药物引起的体重增加中的作用。在此，我们总结并讨论瘦素与抗精神病药物特别是非典型抗精神病药物有关的体重增加之间联系的现有证据。

瘦素是由脂肪细胞按比例产生的一种肽，它通过下丘脑水平的神经肽网络介导，控制食物摄入和能量稳态。它作为一种激素和细胞因子，也可以由乳腺、卵巢、骨骼肌、胃、垂体和淋巴组织少量分泌。

瘦素和抗精神病药物导致的体重增加

近三十年来，大量研究特别关注了抗精神病药物对血清瘦素水平的影响，尤其是非典型抗精神病药物，主要研究药物为氯氮平、奥氮平、利培酮和喹硫平。尽管如此，我们实际上仍然不知道抗精神病药物是通过直接机制还是通过体重增加来引起瘦素升高的。

根据已发表的文献，有几项研究倾向于将SGAs患者血清瘦素升高归因于体重增加，而不是这些药物对瘦素代谢的直接作用。2015年进行的一项荟萃分析(包括39项报告精神分裂症患者抗精神病治疗前后瘦素水平的研究)显示，瘦素与身体质量指数(BMI)之间存在显著的正相关，且作用程度中等。根据这项分析，奥氮平、氯氮平和喹硫平产生了适度的瘦素升高；同时，氟哌啶醇和利培酮与小而不显著的瘦素变化相关。

由于瘦素是由脂肪细胞释放的，与脂肪量和储存量成正比，因此抗精神病药引起体重增加的患者血液中瘦素的增加，可能是体重增加的结果，这表明高脂血症状态更多的可能是结果而非原因。奥氮平、氯氮平和喹硫平可使瘦素水平升高，其原因是这些药物对毒蕈碱受体M3的亲和力更高，这是体重增加和其他副作用方面存在巨大差异的潜在原因。

事实上，SGA诱导的体重增加可能是由于毒蕈碱M3受体以及5-HT1a，5-HT6和肾上腺素α2受体的激动，以及5-HT2c和5-HT1b，肾上腺素α1的拮抗所致。值得注意的是，FGAs对多巴胺D2受体的抑制作用以及对奖赏过程和身体活动的影响，也是FGAs引起体重增加的机制。根据前瞻性研究，第一次给药(SGAs)几小时后，血清瘦素水平较基线水平升高，似乎在6-10周达到峰值，并在数月内保持稳定。

5-羟色胺(5-HT)是另一种在抗精神病药物诱导的体重增加中起作用的分子，其作用类似于瘦素，可促进减少食物摄入，增加能量消耗。此外，5-HT被归类为大脑饱腹因子，SGAs对5-HT受体的作用，尤其是对5-HT2c受体的抑制作用，可以证明其在AIWG中的意义。

瘦素已被证明通过一氧化氮(NO)依赖性途径支持中枢5-HT转换，并且已证明，瘦素引起的中枢厌食症部分是由5-HT2c受体介导的。5-HT2c受体被认为通过调节黑皮质素及其前体POMC的传递来影响代谢功能，两者均表现出厌食作用。

另一方面，大量证据表明，抗精神病药可以不通过增加体重的途径对瘦素代谢产生作用。例如，Monteleone等人发现，在氯氮平治疗的第一阶段，血清瘦素的显著升高与BW的总变化无关。他们假设，从理论上讲，这种升高可以向大脑发出立即需要抑制食欲和/或增加能量消耗的信号，以抵消由氯氮平引起的新陈代谢状态的紊乱。

最近，Tsubai等人评估了在用氯氮平培养的成熟3T3-L1脂肪细胞中脂肪因子的表达，并发现了与组胺H1 / 5-HT2c受体的因果作用。他们得出的结论是，氯氮平，而不是布南色林，与瘦素分泌（以及其他脂肪因子的分泌）和脂肪细胞增大有强烈而直接的相互作用。因此，这种药物对代谢紊乱的作用也与直接作用于脂肪细胞调节食物摄入的机制有关。

一些研究还支持瘦素和瘦素受体基因多态性对AIWG影响的理论，因为这些基因的突变会导致肥胖，食欲亢进和胰岛素抵抗以及免疫和生殖障碍。例如，Brandl等人在研究181位精神分裂症或分裂情感性患者中瘦素和瘦素受体基因多态性对与SGA相关体重改变的影响时，发现LEP（而非LEPR）基因变异对AIWG有影响。

也有人假设AIWG可能是由于瘦素受体脱敏所致，可能是涉及5-HT2C受体基因位点的遗传易感性的结果。另一种可能导致体重增加和AAPs的机制是神经炎症，尤其是在下丘脑细胞系中。Kowalchuk等人的研究表明AAPs介导的促炎通路上调，尤其是奥氮平、氯氮平和阿利哌唑。

尽管高质量研究阐明了大量证据，但瘦素与瘦素受体代谢和AIWG之间的相关性仍然值得怀疑。考虑到SGAs表现出的表观遗传效应和瘦素抵抗与体重增加之间的联系，AIWG和瘦素之间直接联系的一种机制，可能是表观遗传诱导的瘦素或瘦素受体基因的改变。

在这种情况下，由抗精神病药引起的表观遗传修饰可能会诱导或加剧瘦素抵抗状态，从而产生导致体重增加的代谢状况。因此，靶向瘦素代谢的治疗剂将是AIWG患者感兴趣的。这些治疗方法包括合成的瘦素受体激动剂（如瘦素22-56肽），瘦素致敏分子（如胰岛淀粉样多肽），瘦素信号负调节因子抑制剂（如trodusquemine）和瘦素通过血脑屏障转运的增强剂（如pluronics）。

图4显示了抑制或刺激导致SGA诱导的体重增加的受体，以及当前抗精神病药物诱导的体重增加和血清瘦素升高之间维持相互作用的假说。

SGAs、体重增加和瘦素代谢之间的相互作用。D:多巴胺，H:组胺，HT:羟色胺，M:毒蕈碱，SGAs:第二代抗精神病药。符号( )和(-)分别表示激动和抑制

结论

根据目前的现有文献，在抗精神病药物（主要是SGA）治疗的精神病患者中，血清瘦素水平升高往往被认为是潜在精神障碍和/或抗精神病药物引起体重增加的结果，而不是体重增加的原因。

然而，最近的一些发现支持了另一种机制的可能性，该机制涉及表观遗传导致的抗精神病药物对瘦素和/或瘦素受体基因的改变。

未来该领域的研究可能为AIWG患者瘦素水平升高的确切机制提供更多信息。这是一个非常有趣的发现，因为瘦素在AIWG中可能是一个潜在的治疗目标。